製造販売後データベース調査についてPMDAが推奨するステップ

はじめに

2018年4月に施行された「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令（GPSP省令）」の改正により¹⁾、製造販売後の安全性調査にリアルワールドデータを活用することが認められました。今回は改正GPSP省令が従来のGPSPと何が変わったのか、そして改正後にどのような研究が実施・計画されたのかをみていきます。

改正GPSP省令により製造販売後データベース調査が開始

2018年4月に施行された改正GPSP省令の結果、それまで医療機関から収集した情報を用いて実施することしか認められていなかった製造販売後調査に対し、医療情報データベース取扱事業者が提供する医療情報データベースを用いて実施する製造販売後データベース調査及び対照群を設置した使用成績比較調査が追記されるなど多様な調査が可能となりました。²⁾

これにより、「製造販売後調査等」は以下のように分類されることとなりました。³⁾

製造販売後調査等の分類

【製造販売後調査等】

• 製造販売後臨床試験
  治験、使用成績調査、製造販売後データベース調査の成績に関する検討を行った結果得られた推定等を検証し、又は診療においては得られない除法を収集するため、承認された用法、用量、効能・効果に従い行う試験
• 製造販売後データベース調査
  医療情報データベースを用い、医薬品の副作用による疾病等の種類別の発言状況並びに品質、有効性及び安全性に関する情報の検出又は確認のために行う調査
• 使用成績調査
  医療機関から収取した情報を用いて、診療において、医薬品の副作用による疾病等の種類別の発現状況並びに品質、有効性及び安全性に関する情報の検出又は確認のために行う調査
  • 一般使用成績調査
    医薬品を使用する者の条件を定めることなく行う調査（使用成績比較調査を除く）
  • 特定使用成績調査
    小児、高齢者、妊産婦、腎機能障害又は肝機能障害を有する者、医薬品を長期に使用する者その他医薬品を使用する者の条件を定めて行う調査（使用成績比較調査を除く）
  • 使用成績比較調査
    特定の医薬品を使用する者の情報と当該医薬品を使用しない者の情報とを比較することによって行う調査

複数種類の製造販売後調査を組み合わせた実施

従来の製販後調査では、複数の安全性検討事項がある場合でも、1つの使用成績調査しかできませんでした。（図1）

【従来の製造販売後調査（図1）】

※図は引用4),5)より作成

改正GPSP施行後は安全性検討事項ごとに具体的な懸念事項を明確化し、複数種類の製造販売後調査を実施する事が可能となりました。

一品目で複数のリサーチ・クエスチョンを設定することで、より科学的なアプローチに基づいた製販後調査を実施することが可能になりました（図2）²⁾。

【改正GPSP省令後の製造販売後調査（図2）】

※図は引用4),5)より作成

PMDAが推奨している製造販売後調査のステップ

従来の製販後調査では、複数の安全性検討事項がある場合でも、1つの調査しか行うことができず、科学的に最適な手法を選択することが困難でした。改正GPSPの施行により、検討事項ごとに調査することが可能となったので、リサーチ・クエスチョンを明確した上で、 過不足なく適正に調査を実施することが可能となりました。

これを適切に実践するため、2018 年1月23日に独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）は製造販売後調査等の実施計画の策定に関する基本的な検討の進め方を取りまとめ、以下の4つのステップを示しています（図2も参照）。⁶⁾

ステップ1：各安全性検討事項における製造販売後に明らかにしたい懸念事項の明確化

まずは、承認審査の結果等に基づき設定された各安全性検討事項について、製造販売後の具体的な懸念事項（それぞれ何が明らかになればよいのか、懸念に対する対応策の要否及び内容を判断する材料として十分な情報とは何か）を明確化します。

安全性検討事項は以下の3つに分類されます。

1. 重要な特定されたリスク
   医薬品との関連性が十分な根拠に基づいて示されている有害な事象のうち、重要なもの。
   製造販売後に明らかにすべき懸念事項の例としては、リスク因子の特定等が考えられる。 
2. 重要な潜在的リスク
   医薬品との関連性が疑われる要因はあるが、臨床データ等からの確認が十分でない有害な事象のうち、重要なもの。
   製造販売後に明らかにすべき懸念事項は医薬品と有害事象との因果関係が考えられる。
3. 重要な不足情報
   十分な情報が得られておらず、製造販売後の当該医薬品の安全性を予測する上で不足している情報のうち重要なもの。
   製造販売後に明らかにすべき懸念事項の例としては、臨床試験の対象には含まれなかったものの、製造販売後に当該医薬品の使用が想定される集団において、既知の副作用の発現状況が他の集団とは異なる可能性等が考えられる。

ステップ2：懸念事項ごとの科学的に適切な対処方法の決定

ステップ1で明確にされた懸念事項の特性に応じて、科学的に最も適切と考えられる対処方法を決定します。具体的には、ICH E2Eガイドライン「医薬品安全性監視の計画について」⁶⁾別添等を参照し、懸念事項ごとに検討します。

＜ICH E2Eガイドライン⁶⁾別添に書かれている医薬品安全性監視の方法＞

• 受動的サーベイランス（Passive Surveillance）
  • 自発報告（Spontaneous reports）
  • 症例集積検討（Case series）
• 自発報告の強化（Stimulated reporting）
• 積極的サーベイランス（Active Surveillance）
  • 拠点医療機関（Sentinel sites）
  • 薬剤イベントモニタリング（Drug event monitoring）
  • 登録制度（Registries）
• 比較観察研究（Comparative Observational Studies）
  • 横断研究（調査）（Cross-sectional study (survey)）
  • 症例対照研究（Case-control study）
  • コホート研究（Cohort study)
• 標的臨床研究（Targeted Clinical Investigations）
• 記述的研究（Descriptive studies）
  • 疾病の自然史（Natural history of disease）
  • 医薬品使用実態研究（Drug utilization study）

調査、試験を実施する場合には、個々の懸念事項の内容に応じたリサーチ・クエスチョンとして、

• 対象集団
• 当該薬剤
• 比較対照
• 対象とする安全性検討事項
• 対象期間

を設定した上で、調査・試験デザイン、最終的に評価する指標値、情報の取得方法等について、吟味します。

ステップ3：各対処方法の関連法令下における位置づけの整理

ステップ2で決定した対処方法について、関連法令下での位置づけを明確にします。

• GVP省令の適用を受ける場合
  「通常の安全性監視」・・副作用報告や文献の収集等
• GVP省令とGPSP省令の適用を受ける場合
  「追加の安全性監視」のうち、製造販売後臨床試験、使用成績調査、製造販売後データベース調査
• GVP省令とGLP省令の適用を受ける場合
  「追加の安全性監視」のうち、非臨床試験

GPSP 省令に基づく「追加の安全性監視」の枠組みとしては、製造販売後臨床試験、使用成績調査（一般使用成績調査、特定使用成績調査又は使用成績比較調査） 及び製造販売後データベース調査があり、一般的には、以下のように位置づけられます。 

• 通常診療下で得られる情報を医療機関から直接取得する場合には、使用成績調査として位置づけられる。 
•  医療情報データベースから情報を取得する場合には製造販売後データベース調査として位置づけられる。  
• 通常診療下で得られない、特異な検査の実施等の情報を取得する場合等（介入する場合）には製造販売後臨床試験として位置づけられる。

なお、一つのリサーチ・クエスチョンに対しては、GPSP省令に基づく追加の安全性監視として、原則、複数の枠組みの調査（例：使用成績調査と製造販売後データベース調査）が並行して実施されることはありません。 

また、一品目で複数のリサーチ・クエスチョンが存在する際には、それぞれの対処方法に応じた調査等が選択されます。

ステップ4：詳細な計画（プロトコル）の策定

ステップ3で位置づけを明らかにした各対処方法に対して具体的な計画（プロトコル）を策定します。プロトコルの作成にあたってはリサーチ・クエスチョンに照らし合わせて、科学的な観点から、

• 対象集団の適格基準
• 曝露（薬剤服用）の定義
• アウトカム定義
• 対象症例数
• 解析方法

等を含めて詳細な検討を行います。

製造販売後データベース調査の計画にあたっては、PMDA のホームページに掲載している「医療情報のデータベース等を用いた医薬品の安全性評価における薬剤疫学研究の実施に関するガイドライン」⁷⁾と「製造販売後データベース調査実施計画書の記載要領」⁸⁾も参照するよう書かれています。

最後に

医薬品を使用する患者さんを守るためにも、RWDを活用した最適な安全性監視活動は必要です。改正GPSP省令の施行はそのためにも大きな一歩であったと言えます。製造販売後データベース調査は始まってまだ数年であり、今後の事例集積と当局が出す見解には引き続き注目が必要です。
※製造販売後データベース調査についてもご相談を受け付けていますので、こちらよりお問い合わせください。

引用

1. 厚生労働省令 第116号 「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令等の一部を改正する省令」平成29年10月26日https://www.pmda.go.jp/files/000220766.pdf
2. Jpn J Pharmacoepidemiol, 25(1)  Jan 2020:17
3. 厚生労働省 GPSP 省令の改正と製造販売後調査等 について医薬品・医療機器等安全性情報 No. 355 https://omaezaki-hospital.jp/-/wp-content/uploads/2018/08/000225266.pdf
4. 薬生薬審発0314第4号 薬生安発0314第4号「医薬品の製造販売後調査等の実施計画の策定に関する検討の進め方について」平成 31年3月14日https://www.pmda.go.jp/files/000228612.pdf
5. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 医療情報活用部 疫学課 梶山 和浩 ICPM 2018講演資料「 医療情報データベースを活用した医薬品の製造販売後調査について 」https://www.pmda.go.jp/files/000226165.pdf
6. 薬食審査発0916001号 薬食安発0916001号「医薬品安全性監視の計画について」平成17年9月16日 https://www.pmda.go.jp/files/000156059.pdf
7. 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 「医療情報のデータベース等を用いた医薬品の安全性評価における薬剤疫学研究の実施に関するガイドライン」平成26年3月 31日 https://www.pmda.go.jp/files/000147250.pdf
8. 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 「製造販売後データーベース調査実施計画書の記載要領」平成30年1月23日 https://www.pmda.go.jp/files/000222302.pdf