はじめに

前回の記事（CHEERS声明（医療経済評価における報告様式のガイダンス）のチェックリストを論文を基に解説（前半））では、医療経済評価の研究報告ガイドラインであるCHEERS声明^1)、2)チェックリストの「序論」までを解説しました。本記事では、チェックリストの「方法」以降を解説していきます。

チェックリストの項目一覧

CHEERS声明はチェックリスト形式で推奨を提供しており、6つのカテゴリー24の項目で構成されています。
それぞれ、経済評価を報告する際に含めるべき最低限の情報に関する推奨が付随しています。

セッション/項目	項目番号
タイトルと抄録
タイトル	1
抄録	2
序論
背景と目的	3
方法
対象集団とサブグループ	4
状況（setting）や場所（location）	5
研究の立場	6
比較対照	7
分析期間	8
割引率	9
アウトカムの選択	10
効果の測定	11a
11b
選好に基づくアウトカムの測定や評価	12
資源消費と費用の推計	13a
13b
通貨、時点、換算	14
モデルの選択	15
仮定	16
解析方法	17
結果
研究で用いたパラメータ	18
増分費用と増分アウトカム	19
不確実性	20a
20b
異質性	21
考察
研究結果、限界、一般化可能性、現在の知見	22
その他
資金源	23
利益相反	24

次の章では実際の論文を参考にしながら、前回の記事に続けて、チェックリストの推奨を確認していきます。

確認の参考とする論文（以下、参考論文）

BMJに掲載された下記の論文³⁾を基にチェックリストを確認していきます。

• Cost-effectiveness analysis of sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 2 chronic hepatitis C: an analysis with real world outcomes from a multicentre cohort in Japan. BMJ Open. 2019 Jun 19;9(6):e023405. PMID: 31221866

対象集団とサブグループ（Targeted population and subgroups）

【推奨】

分析対象となるベースケースの集団とそのサブグループの特徴を記述する。その集団を選んだ理由も含める。

【参考論文】

分析対象はSOF＋RBVを使用した初期年齢62歳の集団で設定しています。

こちらは先行研究のKULDSを基にしているため、引用文献を参照するよう書かれています。

• KULDS: Kyushu University Liver Disease Study⁴⁾・・65歳以上のHCVジェノタイプ2感染患者に対するソホスブビル＋リバビリンの有効性と安全性を評価した大規模多施設共同研究

費用対効果は集団の特性によって変化するため、適格集団（eligible population）を明確に定義し、報告しなければなりません。

状況や場所（Setting and Location）

【推奨】

意思決定が必要なシステムの関連する側面について記述する。

【参考論文】

参考論文では、clinical practiceの場面を想定しています。

介入が提供される場所や、状況、その他関連するシステムの側面に関して明確に記述することが求められます。その結果、研究結果を自分たちの状況へあてはめる際の外的妥当性、一般化可能性、移転可能性（transferability）について評価することができます。

研究の立場（Study perspective）

【推奨】

研究の立場を記述する。評価対象となる費用を立場と関連づける。

【参考論文】

The analysis was conducted from the perspective of public healthcare payers, and quality-adjusted life year (QALY) and life year (LY) were used as economic outcomes. 

分析を行う際には、分析の立場を明記し、それに応じた費用の範囲を決めなければなりません。例えば、患者の立場や医療機関の立場、医療支払者（healthcare payer）の立場、医療システムの立場、公衆衛生の立場、社会の（societal）立場などがあります。

参考文献では、支払者の立場で分析したことが明記されています。

比較対照（Comparators）

【推奨】

比較対照となる介入や戦略を記述し、その比較対照を選んだ理由を説明する。

【参考文献】

Target treatments were SOF+RBV and the comparators, Peg-IFNα2b+RBV, Peg-IFNα2a and TVR+Peg-IFNα2b+RBV. Eligibility criteria and exclusion criteria for the SLR are summarised in online supplementary appendix 1.

• IFN: interferon, RBV: ribavirin, TVR: telaprevir, SLR: systematic literature review

単一の研究に基づく医療経済評価は、その研究で取り扱われた介入についてのみ比較を行うのに対して、モデルに基づく評価では、すべての関連する比較対照について評価を行うことが可能です。

評価を行う際の比較対照技術選定の原則的な考え方は以下の通りです⁵⁾。

• 評価対象技術が分析対象集団への治療として導入された時点で代替されると想定されるもののうち、治療効果がより高く、臨床現場等において幅広く使用されているもの。

参考文献では、比較対象として、複数設定されています。また、その理由についてはMethodの「Overview」に書かれています。

分析期間（Time horizon）

【推奨】

費用やアウトカムが評価される分析期間を記述する。その期間が適切な理由を説明する。

【参考文献】

 A discount rate of 2% was set, and lifetime simulation (up to 105 years old) was conducted.

分析期間は、費用とアウトカムが評価される期間の長さです。したがって、評価対象技術の費用や効果におよぼす影響を評価するのに十分な分析期間を用います。

研究デザインによっては、分析期間の選択が結果に特に影響を与えるため、分析期間とそれを選択した理由を報告することが求められています。

割引率（Discount rate）

【推奨】

費用やアウトカムの割引率として用いた値を報告する。その割引率が適切な理由を説明する。

【参考文献】

 A discount rate of 2% was set, and lifetime simulation (up to 105 years old) was conducted.

将来に発生する費用と効果は割引を行って、現在価値に換算する必要があります。

短期間（例えば1年以内）の医療経済評価においては割引を行わないこともありますが、0%の割引率であることも明確に報告することが求められています。

参考論文は厚生労働省の分析ガイドライン（旧版）に則って解析したと明記されてます。したがって、分析ガイドラインで設定されている割引率2%で設定されています。

アウトカムの選択（Choice of outcomes）

【推奨】

評価におけるベネフィットの尺度として、どのようなアウトカムを用いたのかを記述する。実行する分析タイプの妥当性を述べる。

【参考文献】

Model outcomes 

The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was calculated by dividing incremental costs by incremental QALYs or LYs between SOF+RBV and each comparator for each target population. In addition, an integrated ICER (¥/QALY), which derives from weighted-average incremental costs and weighted-average incremental QALYs by the proportion of each population in all GT2 patients, was calculated.

• GT2: genotype 2

経済評価で用いられるアウトカムの例として、以下があります。

• 自然単位（natural unit）で表されるアウトカム：心筋梗塞の回避、生存年など
• 健康状態の選好に基づくアウトカム：質調整生存年（QALYs）、障害調整生存年（DALYs）など
• 費用便益分析を行うための金銭単位であらわされたアウトカム

経済評価の結果は、アウトカムの選択に影響を受けやすいので、そのアウトカム尺度を選択した理由を明記することが求められます。

効果の測定（Measurement of effectiveness）

単一の研究に基づく推計（Single study – based estimates）

【推奨】

効果研究におけるデザインの特徴を十分に記述し、単一の試験が臨床効果のデータソースとして十分である理由を説明する。

【参考文献】

The SVR of SOF+RBV in patients aged 65 years or older was obtained from the KULDS report.

• SVR: sustained virological response・・ウイルス学的著効
• KULDS: Kyushu University Liver Disease Study⁴⁾・・65歳以上のHCVジェノタイプ2感染患者に対するソホスブビル＋リバビリンの有効性と安全性を評価した大規模多施設共同研究

統合に基づく推計（Synthesis-based estimates）

【推奨】

統合に含めた研究をどのように同定し、臨床データを統合したのかを十分に記述する。

【参考文献】

 SVR rates of the comparators were obtained from the results of a systematic literature review (SLR). The target population of the SLR was patients aged 18 or older with GT2 HCV infection. Target treatments were SOF+RBV and the comparators, Peg-IFNα2b+RBV, Peg-IFNα2a and TVR+Peg-IFNα2b+RBV. Eligibility criteria and exclusion criteria for the SLR are summarised in online supplementary appendix 1.

参考論文では、分析対象集団の臨床効果（SVR）は先行研究である多施設共同研究⁶⁾を参考にし、比較対象集団の臨床効果はsystematic literature review（SLR）にて評価をしたと書かれています。また、SLRの適格基準や除外基準はappendix 1に詳細が書かれています。

臨床効果の基になる研究を論文内で初めて報告するのであれば、CONSORT声明やSTROBE声明などの研究デザインに適した報告ガイドラインに基づいて行うのが望ましいです。統合に基づく研究においても、PRISMA声明に基づいて報告をすることが望まれます。

選好に基づくアウトカムの測定や評価 （Measurement and valuation of preference-based outcomes）

【推奨】

該当するならば、アウトカムの選好を測定した集団や方法を記述する。

【参考文献】

Utility

Utilities related to each health state were obtained from a report by Sugimori et al and Ishida and Yotsuyanagi, in which Japanese utility values related to HCV health status were reported. Those studies were selected based on Section 8.4 in the Methodological guideline. Utilities during the treatment period of the target and comparator drugs were quoted from a previous CEA study by Leleu et al.

健康関連QOLの値は複数のソースに由来したり、様々な選好を導出する方法によって推計されることがあります。したがって、サンプルサイズの大きさや人口動態学的特徴など評価が得られた集団に関する情報を記述すべきです。

QOL値の測定方法には大別して、「直接法」と「間接法」があります。どのようにQOL値を測定したのかについても記述することが求められます。

• 直接法：仮想的な（あるいは本人の）健康状態に対して、その状態のQOL値を一般の人々を対象に質問する。・・例：基準的賭け（SG）法、時間得失（TTO）法など
• 間接法：QOL質問票により得られた回答からスコアリングアルゴリズムを用いてQOL値を算出する。・・例：EQ-5D（EuroQol 5 dimension）など

参考文献では、QOL値は引用論文を基にしたと書かれています。

資源消費と費用の推計（Estimating resources and costs）

単一の研究に基づく経済評価（Single study-based economic evaluation）

【推奨】

新たな介入に関連する資源消費量を推計するために用いた方法を記述する。一次研究あるいは二次研究において、資源消費項目を単価でどのように価値づけたかを記述する。機会費用に近似させるための調整について述べる。

モデルに基づく経済評価（Model-based economic evaluation​​）

【推奨】

モデルの健康状態に関連する資源消費量を推計するための方法やデータソースについて記述する。一次研究あるいは二次研究において、資源消費項目を単価でどのように価値づけたかを記述する。機会費用に近似させるための調整について述べる。

【参考文献】

Monitoring costs during treatment, each health state and post-treatment hepatitis C (SVR achieved) were calculated using commercially available claims data (Japan Medical Data Center Co.) from January 2010 to December 2015. Those costs were defined by the disease, procedure and drugs described on claims data (online supplementary appendix 3). For each health state, medical costs were calculated as the sum of receipt scores of patients whose disease code met the defined definition. 

資源量を推計するためのソースとそれらを収集した時点の概略を記載することが望ましいです。参考文献では、商用のclaims dataに基づいて費用を算出したことが書かれています。

通貨、時点、換算（Currency, price date, and conversion）

【推奨】

資源消費量と単価を推計した時点を報告する。必要であれば、推計された単価を費用の報告時点に調整する方法も記述する。費用を共通の通貨に換算する方法と為替レートについても述べる。

【参考文献】

参考文献では、以下のように定義されています。

• 単位は円
• 2010年1月 ~ 2015年12月のclaims dataを使用
• 為替レートに関する記述はない

価格は時間とともに変化するので、どの時点の価格であるかを含めることは重要です。

使用する通貨は明確に報告しなければなりません。雑誌の条件によっては、ISO4217による慣例的表記の使用を考慮する必要があります（米ドルをUSD、アルゼンチンペソをARSなど）。

幅広く用いられている通貨（USDなど）で報告したい場合やいくつかの国の結果を同時に報告したい場合などは、通貨の調整を行ってもよいとされています。この場合、調整方法を明記することが求められます。

モデルの選択（Choice of model）

【推奨】

使用した決定分析モデルのタイプについて記述し、それを用いた理由を説明する。モデルの構造を図で示すことを強く推奨する。

【参考文献】

Model structure

A Markov model based on a model evaluated by the National Institute of Health and Care Excellence was developed to evaluate the cost-effectiveness of SOF+RBV.

分析で使用したモデルの構造と、研究においてそれを用いることが適切である理由を説明しなければなりません。そして、モデルの構造とモデル内における患者状態の変化を図示することが求められています。

参考論文ではマルコフモデルを使用し、Figure1で患者状態の変化を図示しています。

仮定（Assumptions）

【推奨】

決定分析モデルに必要な構造的あるいはその他すべての仮定について記述する。

【参考文献】

参考文献では、Methodを通じて十分に説明されています。

モデルに投入したパラメータの値に加えて、モデルの構造や動きを理解するためには、仮定に関する情報が重要です。専門知識のある読者がモデルをプログラムし、実行できるために必要なすべての仮定のリストを提示することが求められています。それぞれの仮定が、明確なデータソースに基づいているのか、専門家の意見なのか、標準的な診療なのか、便宜的なものなのかについての報告も必要です。

解析方法（Analytic methods）

【推奨】

評価のための解析方法をすべて記述する。例えば下記の取り扱い方法を含む。歪んだ（skewed）、欠測（missing）、打ち切られた（censored）データ。外挿方法。データを統合する方法。モデルの妥当性を検討し、あるいは調整する（半サイクル補正など）方法。集団の異質性や不確実性を取り扱う方法。

【参考文献】

参考文献では、Methodを通じて十分に説明されています。

解析方法に用いたすべての方法を報告することで、方法や対応する結果の適切性を判断することができます。したがって、解析方法はMethod内で十分に説明する必要があります。

単一の試験に基づく経済評価では、患者のサブグループ間の変動によって説明できる費用、アウトカム、費用対効果の差を調整するための回帰モデルについてその方法と結果を報告しなければなりません。

モデルに基づく経済評価では、パラメータをどのように推計したか報告しなければなりません。

研究で用いたパラメータ（Study parameters）

【推奨】

すべてのパラメータについて、その値と範囲、リファレンス、必要ならば確率分布を報告する。不確実性をあらわすために用いた分布の根拠と情報源を必要に応じて報告する。使用した値を表の形式で示すことを強く推奨する。

【参考文献】

• Table1で分析対象集団、比較対象集団のSVRが表で示されています。
• Table2で base-case analysisの結果として費用、QALY、ICERが表で示されています。

解釈可能性を高めるために、総費用やアウトカム、関連する値を計算するために必要な各パラメータのリストを表形式で提示することが求められています。これには、結果の再現や妥当性の解釈に必要な健康アウトカムなどすべての臨床パラメータ、資源消費や単価、QOL値などすべての経済的パラメータが含まれます。

増分費用と増分アウトカム（Incremental costs and outcomes）

【推奨】

それぞれの介入について、推計された費用とアウトカムの平均値とともに、比較対照群との差分の平均値を報告する。該当する場合は、増分費用効果比も報告する。

【参考文献】

Table2で base-case analysisの結果として増分費用、増分効果が書かれており、それを基に増分費用効果比も算出されています。

総費用だけでなく費用のカテゴリーごとの平均値、 関心のあるアウトカム、比較対照群との平均値の差（増分費用と増分アウトカム）を報告する必要があります。

不確実性の特徴（Characterising uncertainty）

単一の研究に基づく経済評価（Single study-based economic evaluation）

【推奨】

推計された増分費用、増分効果、増分費用効果についてサンプリングにともない生じる不確実性の影響を、方法上における仮定の影響（割引率や研究の立場など）とともに記述する。

モデルに基づく経済評価（Model-based economic evaluation）

【推奨】

使用したすべてのパラメータの不確実性と、モデルの構造や仮定に由来する不確実性が結果に与える影響を記述する。

【参考文献】

参考文献では、不確実性を検討するために、一次元感度分析（One-way SA）と確率的感度分析（PSA）を行っています。その結果は、Supplementary appendix 7とSupplementary appendix 8に書かれています。

異質性の性質（Characterising heterogeneity）

【推奨】

該当する場合、ベースライン特性が異なることによる患者間変動で説明できる費用や効果、費用対効果の差について報告する。あるいは効果において、これ以上の情報によっても縮減できないばらつきについても報告する。

【参考文献】

該当しないので、記述はありません。

特定の患者サブグループにおいて、年齢や性別などの性質が異なっている、あるいは治療費や介入から得られる便益が系統的に異なっているときなどに、異質性は重要になります。異質性が重要である場合には、サブグループ間の変動で説明できる費用、アウトカム、費用対効果の差について報告することが求められています。

研究結果、限界、一般化可能性、現在の知見（Study findings, limitations, generalisability, and current knowledge）

【推奨】

研究結果をまとめ、それらが結論をどのように裏付けるのかを記述する。研究結果の限界と一般化可能性について、また研究結果が現在の知見とどのように一致するかを議論する。

【参考文献】

• 研究結果
  • Our analysis showed that SOF+RBV was evaluated as cost-effective in any of the target populations, and the integrated ICER of SOF+RBV versus Peg-IFNα2b+RBV, weighted by the proportion of each population, was estimated as ¥270 000/QALY for all GT2 patients and ¥850 000/QALY for all TE-GT2 patients. The robustness of these results was confirmed by sensitivity analyses.
• 限界
  • There were a few limitations to this analysis.（以下、省略）
• 一般化可能性
  • In this analysis, those uncertainties of data were expected to be reduced by using real world data obtained in KULDS, and we are convinced that this robust analysis could contribute for Japanese policymaking.
  • （Limitaion）Third, it was not clear whether the proportion that used the estimation of the integrated ICER (¥/QALY) reflects clinical practice.
• 現在の知見との整合性
  • Igarashi et al conducted a CEA on GT2 HCV patients in Japan. Their model structures and analysis conditions were similar with this analysis; however, there are some differences in the target population classification, comparators and clinical evidence used for the SVR. Although the results of these analyses cannot be directly compared, SOF+RBV was evaluated to be cost-effective in both analyses. 

研究結果、限界、一般化可能性、現在の知見との整合性などが簡潔に要約されていなければ、透明性の確保を妨げ、批判的なレビューを困難にしてしまいます。

参考文献では、これらについて、十分記述されています。

資金源（Source of funding）

【推奨】

研究の資金源と、分析の同定、デザイン、実行、報告における資金提供者の役割を記述する。その他の非金銭的なサポートについても記述する。

【参考文献】

Funding

This study was funded by Gilead Sciences.

Competing interests 

AI received the research grants from Gilead Sciences K.K., for this study. He received grants from AbbVie GK., grants from Abbott Japan Inc., grants from Beckton Dickinson and Company, personal fees from Chugai Pharmaceuticals Inc., personal fees from Astellas Pharma Inc., grants from Eli Lilly Japan K.K., personal fees from CSL Behring Japan Inc., personal fees from Fuji film Inc., personal fees from Takeda Pharmaceutical Inc., grants from Milliman Inc., grants from Creativ-Ceuticals Inc., grants from PFIZER INC., grants from Intuitive Surgical G.K., personal fees from Sanofi Japan Inc., grants from Terumo corporation, outside the submitted work.

研究の信頼性を評価できるようにするために、すべての資金源については、明確にして報告しなければなりません。

利益相反（Source of funding）

【推奨】

研究者の潜在的な利益相反について、雑誌のポリシーと一致するよう記述する。雑誌のポリシーが存在しない場合は、医学雑誌編集者国際委員会の推奨に従うことをすすめる。

【参考文献】

Acknowledgements 

The authors acknowledge Sachie Inoue from CRECON MEDICAL ASSESSMENT Inc., Japan for medical writing and editorial assistance in preparing this manuscript for publication.

Competing interests

AI received the research grants from Gilead Sciences K.K., for this study. He received grants from AbbVie GK., grants from Abbott Japan Inc., grants from Beckton Dickinson and Company, personal fees from Chugai Pharmaceuticals Inc., personal fees from Astellas Pharma Inc., grants from Eli Lilly Japan K.K., personal fees from CSL Behring Japan Inc., personal fees from Fuji film Inc., personal fees from Takeda Pharmaceutical Inc., grants from Milliman Inc., grants from Creativ-Ceuticals Inc., grants from PFIZER INC., grants from Intuitive Surgical G.K., personal fees from Sanofi Japan Inc., grants from Terumo corporation, outside the submitted work.

関連する商業的な機関、アカデミックな機関、その他の機関との金銭的または非金銭的な関係性を報告をしなければなりません。

利益相反の存在は問題ではありません。利益相反が存在しているにも関わらず、公開しないことが問題になるのです。

最後に

医療経済評価は、医療の資源配分に関する意思決定に用いられることが多く、国際的にも医療政策に活用されています。そのため、研究結果が不適切な形で意思決定に用いられると、大きな損失となります。CHEERS声明による透明性の確保は特に重要です。

関連記事

• 医療経済評価ガイドラインにおけるRWDの活用方法
• CHEERS声明（医療経済評価における報告様式のガイダンス）のチェックリストを論文を基に解説（前半）

引用

1. Value Health. 2013 Mar-Apr;16(2):e1-5. PMID: 23538200.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23538200/
2. 保健医療科学　2013 Vol.62 No.6 p.641－666 https://www.niph.go.jp/journal/data/62-6/201362060009.pdf
3. Cost-effectiveness analysis of sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 2 chronic hepatitis C: an analysis with real world outcomes from a multicentre cohort in Japan. BMJ Open. 2019 Jun 19;9(6):e023405. PMID: 31221866
4. Effectiveness and safety of sofosbuvir plus ribavirin for HCV genotype 2 patients 65 and over with or without cirrhosis. Antiviral Res. 2016 Dec;136:37-44. Epub 2016 Oct 24. PMID: 27789224.
5. 「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第2版」2019年2月20日 中医協総会了承 https://c2h.niph.go.jp/tools/guideline/guideline_ja.pdf